El enfrentamiento pospuesto desde las leyes de reforma lleva, en estos años de luchas intensas posrevolucionarias, a una de las rebeliones más controvertidas de la historia de México: el conflicto religioso. Una tensa conciliación entre la Iglesia y el Estado se había mantenido a partir de la promulgación de la Constitución de 1917. La Iglesia había recuperado el poder espiritual perdido durante la guerra de reforma y ejercía mayor influencia en la formación de sindicatos obreros y campesinos. Durante el gobierno de Álvaro Obregón, se verifica en 1923 el primer conflicto grave que auguraba las relaciones en los años posteriores a la llegada del delegado apostólico Filippi para bendecir el cerro del Cubilete en Silao, donde sería erigido el monumento a Cristo Rey.
El 31 de julio, después de rezos, sacudidas y tironeos a su fe, pierden el auxilio espiritual y sufren la brutalidad de la represión. Lejos de entenderlo, el Estado, la Iglesia católica y la Santa Sede no midieron la fuerza popular que estaban movilizando. El gobierno no creía en la sublevación; los católicos eran viejas beatas y ancianos fanáticos por lo que decide utilizar mano de hierro para detener los brotes de descontento. La Iglesia esperaba poder llamar a una guerra pacífica y al martirio si era necesario; pocos sacerdotes favorecían la lucha armada, si bien el Episcopado acepta, aunque no recomienda, la rebelión propuesta por la Liga. A partir del 31 de julio los enfrentamientos armados se suceden en diferentes poblaciones, los católicos están dispuestos a defender su fe contra el "césar " Calles.
La Liga organizada política y militarmente decide comandar la lucha; establece centros locales y regionales en toda la República, promete a los combatientes armas y dinero para apoyar la insurrección y derrocar al gobierno, pero esta ayuda no es suficiente. Esperanzados en el apoyo de las ligas católicas norteamericanas y los ricos católicos quienes en la medida que avanzaba el movimiento se fueron separando de la lucha. Finalmente en los primeros días de enero de 1927, después de brotes espontáneos de rebelión, de arengas de los curas para luchar por la iglesia y de violentas represiones por parte del ejército, el pueblo se subleva al grito de: "¡Viva Cristo Rey!".
Las primeras zonas del país que se levantan en armas son las controladas por la Unión Popular en Jalisco, las zonas limítrofes de Nayarit, Zacatecas, Guanajuato y Michoacán; al poco se unen Colima y Nayarit. Los Altos de Jalisco representan uno de los focos de insurrección más importantes; ahí luchan activamente tres de los cinco curas combatientes: el padre Aristeo Pedroza, el "tristemente célebre" padre José Reyes Vega y el padre Pérez Aldape. También por estos rumbos permaneció monseñor Orozco y Jiménez, quien rechazaba la lucha armada, pero prefirió permanecer con sus feligreses para llevarles la cura de almas. Con el tiempo monseñor Orozco es considerado la cabeza del movimiento y los rebeldes son conocidos por su grito de batalla como: los cristeros.
Una de las características importantes de los inicios del movimiento cristero fue que carecía de caudillo, los líderes salían del convencimiento de su misión cristiana, aún careciendo de armas y equipo. La lucha fue un enfrentamiento desigual. El ejército bien armado, comido y vestido, llamado por el pueblo: "los federales", se encontraba al mando del Secretario de Guerra y Marina Joaquín Amaro, conocido "comecuras" por su postura anticlerical. En 1927 el ejército contaba con 79 759 hombres; pero la desigualdad de hombres y armas no detuvo a los cristeros; donde la insurrección parecía ser aplastada, a los pocos días resurgía. La ferocidad de la milicia y el ensañamiento con la población civil, hizo que los cristeros fueran apoyados por la población y las autoridades políticas de la localidad. Tácticamente, el movimiento cristero superaba a las milicias regulares: organizados en pequeños grupos, por la falta de parque y armas, atacaban, intempestivamente, y después se retiraban a la sierra, en donde su profundo conocimiento del terreno y siendo excelentes jinetes, les permitía huir rápidamente; el ejército más desarrollado en la infantería se veías imposibilitado a proseguir la persecución.
Ante la imposibilidad de controlar la rebelión, el general Amaro organiza las "concentraciones", en las cuales se obligaba a los campesinos de la zona a reunirse en poblados determinados, en una fecha señalada; si esto no sucedía, las gentes que eran encontradas lejos de las zonas de concentración eran fusiladas sin previo juicio, lo que significó pérdida de cosechas, hambre y enfermedades para la población civil. La primera "concentración" es ordenada en mayo de 1927, en los Altos de Jalisco, para detener la insurrección y vengar el sangriento asalto al tren " la barca ", realizado por el padre Vega. Aunque en un principio la acción dio resultado, al poco tiempo la gente decidió, sin previo aviso, regresar a sembrar, y nuevamente, aún con mayor fuerza continuó la lucha. En junio de 1927, los cristeros sumaban alrededor de 20 000 hombres, lo que desmentía las partes militares de que la lucha estaba controlada por el ejército.
En julio de 1927, la liga, dividida internamente, decide contratar al general Enrique Gorostieta y al general Degollado para que tomen el mando militar del movimiento. Gorostieta, general porfirista y ex huertista, se encontraba exiliado en Cuba dedicado a actividades civiles. Acepta contratarse, y a pesar de no ser un fanático religioso, se le da el mando militar de la zona de Jalisco. Para febrero de 1928, Gorostieta logró organizar civil y militarmente la zona del norte de Jalisco, el sur de Zacatecas, donde combatían los cristeros al mando de Quintanar, Sandoval, Chema Gutiérrez y Felipe Sánchez y el noroeste de Michoacán al mando de Degollado y Guízar e Ignacio Sánchez. En octubre de 1928 la liga nombra a Gorostieta jefe supremo de la guardia nacional. El general ha hecho suya la causa cristera y tiene gran influencia en Nayarit, Aguascalientes, Zacatecas, Querétaro y Guanajuato. Con Gorostieta, experto en guerra de guerrillas y estrategia militar, el movimiento cristero se consolida.
Para finales de 1928 la guerra estaba en su apogeo, los cristeros se calculaban en 30 000 hombres. Las "concentraciones" solo provocaban el aumento de los levantamientos entre la población pacífica, y además los cristeros se organizaron para que los campesinos concentrados no perdieran sus cosechas, recolectando el maíz guardándolo en espera de sus dueños. En marzo de 1929, se desata una nueva rebelión contra el gobierno, esta vez encabezada por los generales Francisco Manzo y José Gonzalo Escobar con el apoyo de los jefes militares de Sonora, Chihuahua, Coahuila y Durango. Escobar y Manzo intentan encausar para sí al movimiento cristero, derogando las leyes de Calles en sus estados, pero Gorostieta, sabedor de las pugnas por el poder que existían entre el ejército, los acepta con reservas, que finalmente fueron justificadas, puesto que Escobar nunca entregó a los cristeros las balas prometidas. En esta ocasión Calles es nombrado por el Presidente Interino de México Emilio Portes Gil, Secretario de Guerra y Marina, y combate personalmente a los rebeldes. Al ser aplastada la rebelión escobarista el ejército toma nuevos bríos para atacar a los cristeros, que en esos momentos controlaban el oeste de la República. Las milicias cristeras se calculaban en 50.000 hombres: 25.000 al mando de Gorostieta y otro tanto en el resto del país. El ejército federal estaba formado por 70.367 hombres, más 30.000 auxiliares de las brigadas agraristas.
En 1929 la proximidad de las elecciones presidenciales representa la coyuntura política para que el conflicto se resuelva. Durante los años de lucha, el Estado y la Iglesia habían mantenido negociaciones secretas, después del fracaso de Obregón para mediar en el conflicto en 1926 y el intento fallido a causa de la intervención de la Liga en las negociaciones de Portes Gil con Gorostieta. La Santa Sede encarga a monseñor Ruiz y Flores las negociaciones. Por intermedio del embajador norteamericano Morrow, se establecen los convenios con Calles. En junio de 1929 llega Ruiz y Flores a México y entre el 12 y el 21 de junio se conjura la guerra.
Morrow redacta el memorándum y el día 22 son publicados los "arreglos": La ley de Calles era suspendida, pero no derogada; se otorgaba amnistía a los rebeldes; se restituían las iglesias y la Iglesia podía realizar nuevamente los cultos. Esta medida dio al traste con el apoyo popular que Gorostieta ofreció a Vasconcelos en su candidatura a la presidencia, y el general que vislumbraba en los " arreglos " una claudicación de la causa cristera, muere en junio de 1929 en circunstancias extrañas. La guerra se daba por terminada, sin el consentimiento de los que intervinieron en la lucha.
A partir de la promulgación de los llamados "arreglos", los cristeros empiezan a deponer las armas, pero tarda aún un mes en ser pacificado el país. El cruento saldo se calcula en 90.000 combatientes muertos: 56.882 oficiales, soldados y agraristas y 30.000 cristeros, más la población civil y los cristeros muertos por las razzias posteriores a los "arreglos".
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