De manera directa, sus luchas se orientaron a la conformación de la Liga Federal, organizada estrictamente sobre los principios del federalismo y la república. A la Liga Federal se unieron, además de la Provincia Oriental, las provincias de Córdoba, Corrientes, Entre Ríos, Santa Fe y los pueblos de Misiones, todas ellas parte actual de la República Argentina, por entonces Provincias Unidas del Río de la Plata.
Su férrea defensa de la autonomía federal de las provincias contribuyó de manera indirecta a la independencia de España de los territorios que conformaron la Liga Federal. La Provincia Oriental se terminaría independizando de España en 1815. En 1828, al concluir la Guerra del Brasil, parte de la Provincia Oriental - el norte se mantuvo en poder brasileño - se transformó en un Estado autónomo separado del resto de las provincias y luego independiente, el Estado Oriental del Uruguay, cuando Artigas ya se encontraba en su largo exilio en Paraguay, país donde murió. Es decir que Artigas jamás consideró a la Banda Oriental como país independiente, ni nunca la llamó Uruguay.
El 25 de mayo de 1810 el pueblo de Buenos Aires depuso al virrey Baltasar Hidalgo de Cisneros, cabeza del Virreinato del Río de la Plata y eligió una junta para reemplazarlo, dando inicio a la Revolución de Mayo.
Inmediatamente, el poder español instaló su sede en Montevideo, importante puerto competidor del de Buenos Aires, y reclamó al Consejo de Regencia español el envío de un nuevo virrey, tropas y armas para reprimir el levantamiento.
El 15 de febrero de 1811 Artigas desertó del Cuerpo de Blandengues en Colonia del Sacramento y se trasladó a Buenos Aires para ofrecer sus servicios militares al gobierno revolucionario, que le dio el grado de teniente coronel, 150 hombres y 200 pesos para iniciar el levantamiento de la Banda Oriental contra el poder español. La fecha en la cual Artigas desertó del ejército realista en Colonia del Sacramento está hoy establecida con precisión en base a una nota de la revista de tropas del Cuerpo de Blandengues de Montevideo efectuada al mes siguiente. Antes de conocerse dicha nota, los historiadores fijaban el 2 o el 11 de febrero como fechas de la deserción.
Como consecuencia del armisticio firmado con el virrey Elío por la Junta de Buenos Aires, las tropas enviadas a la Banda Oriental debieron abandonar dicho territorio, levantando el sitio de Montevideo. Artigas fue nombrado «Teniente Gobernador, Justicia Mayor y Capitán del Departamento de Yapeyú», entonces en las Misiones argentinas.
A principios de 1812, roto el armisticio con la retirada de Elío, las tropas de Buenos Aires reanudaron el sitio de Montevideo. Pero el jefe político de las mismas, Manuel de Sarratea, hizo todo lo posible para debilitar las fuerzas de Artigas, lo que llevó a un enojoso conflicto con el caudillo. Sólo después de la retirada de Sarratea, Artigas se unió al sitio de Montevideo con sus tropas.
En el campamento de Artigas fueron electos los diputados orientales que debían concurrir a la Asamblea General Constituyente del año 1813 a celebrarse en Buenos Aires. Artigas le dio instrucciones a sus diputados, las que fueron dictadas el 13 de abril de 1813.
Básicamente, Artigas reclamaba:
Independencia de las provincias del poder español.
Igualdad de las provincias a través de un pacto recíproco.
Libertad civil y religiosa.
Organización de los poderes como un gobierno republicano.
Federalismo, con un gobierno supremo que entendendiera solamente en los negocios generales del
Estado, y confederación referida a la protección que se debían las provincias entre sí.
Soberanía de la Provincia Oriental sobre los siete pueblos de las Misiones Orientales.
Ubicación del gobierno federal fuera de Buenos Aires.
Los diplomas de los diputados orientales fueron rechazados por la Asamblea, usando como argumento legal la nulidad de su elección porque se realizó en un campamento militar y además porque Artigas les había impartido instrucciones, a pesar de que la Asamblea se había declarado soberana.
En 1814 organizó la Unión de los Pueblos Libres, de la que fue declarado Protector. Al año siguiente liberó Montevideo del control de los unitarios aliados de Buenos Aires. Tras varios meses de enfrentamientos militares entre el Directorio, en una guerra civil desarrollada en Corrientes, Entre Ríos y la Provincia Oriental, la victoria de Fructuoso Rivera en la batalla de Guayabos en enero de 1815, obligó al Director Carlos María de Alvear a evacuar Montevideo, entregándola al segundo de Artigas, Fernando Otorgués.
El 29 de junio de 1815 se reunió en Concepción del Uruguay, Entre Ríos, el «Congreso de los Pueblos Libres» llamado Congreso de Oriente. Fue convocado por Artigas para «tratar la organización política de los Pueblos Libres, el comercio interprovincial y con el extranjero, el papel de las comunidades indígenas en la economía de la confederación, la política agraria y la posibilidad de extender la Confederación al resto del ex-Virreinato del Río de la Plata».
El 9 de julio de 1816 se declaró en el Congreso de Tucumán la independencia de las Provincias Unidas del Río de la Plata, pero en el mismo, con excepción de Córdoba, no fueron representadas las provincias pertenecientes a la Liga de los Pueblos Libres.
Después de tres años y medio de resistencia, la batalla de Tacuarembó, de enero de 1820 significó la derrota definitiva de Artigas, que debió abandonar el territorio oriental, al que ya no volvería. Varios de sus lugartenientes cayeron prisioneros o abandonaron la lucha. Fructuoso Rivera, por su parte, se pasó al ejército de ocupación.
El 5 de septiembre de 1820, Artigas cruzó el río Paraná hacia el exilio en Paraguay, dejando atrás su patria y su familia. La separación dejó un profundo dolor en el alma de su esposa Melchora, que se sintió traicionada y presa del deshonor, y seguramente vivió llena de amargura el resto de su vida.
La campaña de los Treinta y Tres Orientales inició la liberación de su provincia del Imperio del Brasil en 1825. Pero la complicada guerra del Brasil y las intromisiones diplomáticas de Gran Bretaña, sumada a las sucesivas desilusiones de los orientales con los gobiernos porteños, llevaron a la independencia del Estado Oriental del Uruguay en 1828, en la cual Artigas nunca participó.
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